• 張云武教授團隊在Cell Death & Differentiation雜志發表研究成果


    近日,廈門大學神經科學研究所張云武教授團隊在著名雜志Cell Death & Differentiation上發表題為RPS23RG1 modulates tau phosphorylation and axon outgrowth through regulating p35 proteasomal degradation的最新研究成果。該研究揭示了一條新的調控tau蛋白磷酸化的途徑,為治療tau蛋白病提供了新的策略。

    Tau蛋白?。═auopathies)是由過度磷酸化的tau蛋白聚集形成神經纖維纏結為特征的一類神經退行性疾病,包括阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD)、進行性核上性麻痹(Progressive superanuclear palsy, PSP)、額顳葉癡呆(Frontotemporal dementia, FTD)等。隨著全球社會結構的老齡化,tau蛋白病患者比率迅速增加,給個人和社會帶來巨大的經濟及精神負擔。盡管不同tau蛋白病的臨床癥狀及體征大相徑庭,但其共同特點為發病早期神經元和/或星形膠質細胞內出現異常磷酸化的tau蛋白。因此,深入闡明引起tau過度磷酸化的細胞及分子機制,對于治療tau蛋白病顯得尤為迫切和關鍵。

    研究團隊前期鑒定出一個新的Ib型蛋白RPS23RG1,發現該蛋白通過其跨膜區與腺苷酸環化酶(Adenylate Cyclase, AC)相互作用,進而調節AC/cyclic AMP/Protein Kinase A/Glycogen Synthase Kinase-3信號通路,抑制tau蛋白的過度磷酸化;并發現RPS23RG1可以調控PSD-93/PSD-95的泛素化及蛋白酶體降解過程,達到穩定神經突觸結構與功能的作用,并證實此途徑的異常參與AD的發生發展。相關成果先后發表在Neuron, Biological Psychiatry等雜志。

    在此基礎上,該團隊最新發現RPS23RG1(RR1)的胞內羧基端區域能夠與Cdk5激酶的激活蛋白p35的氨基端相互作用,介導p35的膜定位并影響其泛素化降解,從而調控在tau蛋白異常磷酸化過程中發揮重要作用的Cdk5激酶的活性(如圖所示)。Rps23rg1基因敲除小鼠中p35蛋白及tau蛋白磷酸化水平升高,進而導致神經元軸突生長異常,而通過下調p35蛋白水平或抑制Cdk5活性都能改善Rps23rg1 KO小鼠神經元軸突異常及tau磷酸化水平。更重要的是,團隊在tau蛋白病模型小鼠神經元中發現RPS23RG1蛋白水平顯著下降而p35水平顯著升高,并表現出神經元軸突生長異常,而通過恢復RPS23RG1蛋白水平可以降低tau蛋白病模型小鼠神經元中的p35水平及tau蛋白過度磷酸化,并逆轉軸突生長缺陷。

    綜上,該研究表明RPS23RG1通過其胞內羧基端與p35相互作用,介導p35膜結合和降解,從而抑制Cdk5活性,平衡tau磷酸化水平,促進軸突生長。此外,RPS23RG1的跨膜區與腺苷酸環化酶AC相互作用,抑制GSK3-β活性,同樣控制tau過度磷酸化。提示RPS23RG1是改善tau過度磷酸化水平及治療tau蛋白病的潛在靶點。

    廈門大學醫學院神經科學研究所博士后趙東棟為該研究第一作者,張云武教授為通訊作者。

    原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41418-020-00620-y

    (張云武教授課題組)


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